1949年，北美飞机公司在成功推出F-86战斗机之后，开始将设计目标瞄准超音速战机，并决心研制世界上第一种可以在平飞中超过音速的实用型战斗机。
北美航空对F-86“佩刀”战斗机进行大幅修改，以期望能达到超音速的目的，但这并不容易。1949年9月4日，北美航空决定将全部资源集中在研制F-86D全天候截击机的改进型上，以确保具备超音速性能。计划采用通用电气公司的J47改型发动机，在10668米的高度时将能达到1.03马赫的极速。但在向美国空军提交方案时却被否决，美国空军则成北美航空设计一种昼间战斗机。
1951年，在经过了一番修改后，北美航空向美国空军提交了“先进F-86E”方案，但也被美国空军否决，不过认为这个设计有发展成空优战斗机的潜力。之后，北美航空又准备了“佩刀45”方案，这里的“45”是指机翼后掠的角度。在“佩刀45”方案中，新型战机不仅结合了“F-86D”和“F-86E”的特点，还使用了普拉特·惠特尼新设计的J57-P-1涡轮喷气发动机，估计在10668米高空能够达到1.3马赫的最大速度。
“佩刀45”方案终于打动了美国空军。1951年10月，尽管此前有关键的研发人员担心这个以F-86昼间战斗机为基础的设计将会过于复杂和昂贵，USAF委员会还是决定启动“佩刀45”项目。1951年11月1日，空军与北美航空签订了两架“佩刀45”原型机和110架生产型飞机的意向合约。
1951年11月，北美航空开始“佩刀45”的生产型研制工作，公司型号NA-192。1951年12月，美国空军正式将“佩刀45”的型号定为F-100，成为首架型号过百的美国战斗机。
F-100战斗机采用正常式布局，机头进气，其进气口位于下颌，以便为机载雷达留出空间。中等后掠角悬臂式下单翼，低平尾和单垂尾构成倒T形尾翼布局。其进气道为传统的皮托式进气道，机头没有用来调节进气的激波锥。这样，超音速时将在进气口形成阻力极大的正激波，并严重影响进气道总压恢复。这也是F-100的最大速度只能徘徊在跨音速区的主要原因之一。该机的机翼为新设计的薄翼型机翼，其相对厚度仅有7％，从而大大减小了高速飞行的阻力，机翼后掠角为45度。
F-100是第一种在机身重要结构上采用钛合金的飞机，其主要目的是为了避免超音速飞行时气动加热导致飞机结构强度降低由于这一设计，每架F-100的钛合金重量达到295千克。
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