该研究发现在基因毒性胁迫下,骨中的淋巴管扩张。VEGF-C/VEGFR-3信号通路和基因毒性应激诱导的IL6驱动骨的淋巴管生成。此外,淋巴血管分泌素CXCL12触发成熟Myh11+CXCR4+周细胞的扩张,这些周细胞分化为骨细胞,并有助于骨和造血再生。在老年动物中,这种淋巴管和Myh11阳性细胞在应对基因毒性应激时的扩张受到损害。
脉管系统是骨髓微环境的重要组成部分,为骨中造血干和祖细胞的维持和增殖提供信号。脉管系统还调节血管周围间充质干细胞的分化以生成骨细胞。然而,由于成像钙化组织的技术困难,直到最近,骨血管的组织仍然难以捉摸。小鼠骨厚切片成像技术的进步,现在提供了对骨血管异质性的深入了解。与功能研究一起,这项工作表明,骨和骨髓内皮形成了一个功能单位,在发育、稳态和衰老过程中非常重要。具体来说,一种被称为“H型”的特化毛细血管同时调节血管生成和成骨,并将这两个过程耦合在骨内。血管也为造血干细胞(HSC)的维持和增殖提供了独特的生态位。
淋巴系统调节体液稳态、废物清除和免疫反应。直到最近,人们还认为某些组织,如大脑、眼睛和骨,缺乏淋巴管。然而,最近的研究表明,在小鼠大脑的硬脑膜和脊柱中存在淋巴管。此外,迄今为止认为缺乏淋巴循环的眼组织拥有类似淋巴管的Schlemm管。然而,目前的教条是骨和骨髓缺乏淋巴管,骨中的淋巴管生长可能是有害的,如Gorham-Stout病,这是一种罕见的骨疾病,其特征是骨中的淋巴管生长不当。一些历史研究得出了不同的结论。例如,早期的研究表明,注入长骨的印度墨水( Indian ink)到达淋巴结。此外,当注射到骨髓中时,高分子量分子如铁蛋白和辣根过氧化物酶能够到达骨膜表面,这表明这两个区域之间存在一条连接路径。
淋巴内皮细胞(LEC)标记物的鉴定,如淋巴管内皮透明质酸受体1 (LYVE1)、prospero相关同源异构体1 (PROX1)和podoplanin,在过去十年中加速了几个器官中淋巴管的表征。然而,一项使用LYVE1和podoplanin的研究未能在薄人骨切片的2D分析中识别淋巴管。完整骨组织的免疫标记和3D成像由于其钙化性质在技术上具有挑战性。目前清除和免疫标记整个和完整的骨的方法是有限的,耗时或产生低分辨率的数据。
在这里,为了更明确地研究骨中是否存在淋巴管,该研究设计了一种方法,在轻片显微镜平台上以高分辨率对完整的骨进行免疫标记和成像。该研究将这种光片成像和功能遗传学应用于骨组织。该研究发现骨中确实存在淋巴管,并驱动骨和造血再生。
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